le role de l'inflammation. un article franco italien

Publié le par AFE - association française pour les épilepsies

Épilepsie : le rôle de l'inflammation

L'évolution vers l'épilepsie, maladie neurologique fréquente, semble liée à un phénomène inflammatoire mettant en jeu plusieurs voies moléculaires.

Jean-Jacques Perrier

L'épilepsie est, après la migraine, la maladie neurologique la plus fréquente ; elle affecte un pour cent de la population tous âges confondus, avec 30 000 nouveaux cas par an en France (en réalité, il faudrait parler d'épilepsies, au pluriel). De cause inconnue dans près de deux tiers des cas, elle se manifeste par des crises dues à une activité électrique excessive d'une ou plusieurs régions du cerveau. La maladie résiste aux traitements chez 20 à 30 pour cent des patients ; de nouvelles molécules thérapeutiques sont donc à trouver.

 

Ces dernières années, l'équipe de Annamaria Vezzani, à l'Institut Mario Negri de recherche pharmacologique de Milan, a montré que l'épilepsie est associée à une inflammation cérébrale dans la zone suractivée, sans que l'on sache si cette inflammation en est une des causes. Elle montre aujourd'hui qu'un nouveau mécanisme moléculaire associé à l'inflammation contribue aux crises, et décrit de nouveaux médicaments potentiels.

 

Dans les modèles animaux de l'épilepsie, où l'on peut provoquer une crise par administration d'une toxine, l'acide kaïnique (kaïnate), les chercheurs milanais ont mis en évidence la surproduction d'un médiateur de l'inflammation, l'interleukine 1 bêta (IL-1ß), dans la zone cérébrale suractivée. L'interleukine 1-ß contribue-t-elle à l'épileptogenèse, c'est-à-dire aux modifications cérébrales qui, à partir d'une première crise ou d'événements déclencheurs (tel un traumatisme crânien), amènent le cerveau à devenir épileptique et à faire des crises répétées ? Chez le rat, il semble que oui, car il est possible de stopper l'épileptogenèse en inhibant la synthèse d'IL-1ß par des cellules auxiliaires des neurones, les astrocytes, ou en bloquant les récepteurs neuronaux sur lesquels le médiateur agit.

 

A. Vezzani et ses collègues ont voulu savoir si d'autres molécules inflammatoires interviennent dans l'épileptogenèse. Ils se sont intéressés à des protéines, les TLR (Toll-like receptors), qui reconnaissent des molécules d'origine microbienne et, de ce fait, stimulent la production de médiateurs inflammatoires en cas d'infection. En l'absence d'agents pathogènes, les TLR sont aussi activés par l'amphotérine, ou protéine HMGB1 (High-mobility group box-1). Celle-ci appartient au groupe des alarmines, ou signaux de dommages tissulaires, molécules libérées par des lésions cellulaires et qui activent des mécanismes inflammatoires.

 

En injectant à des souris de l'acide kaïnique afin de provoquer une crise de type épileptique, les chercheurs italiens ont montré que l'amphotérine et la protéine TLR4 sont davantage produites dans la zone où a été effectuée l'injection. Cette surproduction est retrouvée dans des tissus humains prélevés au cours d'interventions chirurgicales visant à guérir des patients épileptiques. L'ajout d'amphotérine, avant l'administration d'acide kaïnique, augmente la fréquence des crises, mais reste sans effet chez des souris mutantes dont la protéine TLR4 a été rendue inefficace.

Ces résultats suggèrent que ces deux protéines agissent de concert, TLR4 servant de récepteur à l'amphotérine, et augmentent la sensibilité aux crises épileptiques. Les chercheurs ont confirmé cette hypothèse en montrant que des molécules antagonistes de l'amphotérine et de TLR4 diminuent la fréquence et la durée des crises provoquées par l'acide kaïnique.

 

Pour le neuropédiatre Stéphane Auvin, spécialiste en épilepsie au service de neurologie pédiatrique et à l'INSERM U676 (Hôpital Robert Debré, APHP, Paris), « la voie de l'inflammation TRL-4-HMGB1 semble une cible intéressante pour développer des traitements de protection dans des situations particulières. Mais ces mécanismes pourraient avoir un intérêt dans d'autres circonstances. Certaines expériences de l'équipe d'Annamaria Vezzani montrent que les crises épileptiques sont par elles-mêmes responsables d'une activation de la voie TLR4-HMGB1. Dans ce cas, les traitements agissant sur cette voie pourraient être utiles pour beaucoup de patients présentant une épilepsie. »

Les travaux expérimentaux doivent continuer pour évaluer la possibilité d'une application humaine. Si tel était le cas, les médecins devraient alors identifier quels patients pourraient bénéficier d'un tel traitement de protection.

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